Un’esposizione del sistema immunitario materno durante la gravidanza potrebbe contribuire, in alcuni casi, a modificare lo sviluppo cerebrale del nascituro. È questa la prospettiva da cui parte un nuovo studio condotto su topi e pubblicato su Molecular Psychiatry, che ha esaminato il rapporto tra attivazione immunitaria materna e caratteristiche riconducibili al disturbo da deficit di attenzione e iperattività.
L’attivazione immunitaria materna, indicata con l’acronimo MIA, può essere provocata da infezioni o da condizioni non infettive. La ricerca precedente aveva già mostrato che una parte dei figli maschi esposti a questo fenomeno sviluppa una marcata iperattività motoria. Il nuovo lavoro ha verificato se a questo comportamento si associassero anche impulsività e alterazioni dei processi attentivi.
Il tema è rilevante perché l’ADHD non presenta un’unica origine. La predisposizione genetica interagisce con l’ambiente e con le esperienze dello sviluppo, producendo esiti diversi. Anche nei modelli animali, infatti, l’esposizione alla MIA non determina lo stesso quadro in tutti i soggetti: alcuni appaiono vulnerabili, altri mostrano una sostanziale resilienza.
Nel modello studiato, circa il 40-50% dei maschi esposti in epoca prenatale ha sviluppato iperattività durante l’adolescenza. Il dato non dimostra che le infezioni materne causino l’ADHD nelle persone, ma suggerisce che l’infiammazione prenatale possa rappresentare un fattore di rischio per una parte degli individui, attraverso meccanismi biologici ancora da chiarire.
Punti chiave
- L’attivazione immunitaria materna è stata studiata in un modello murino.
- Solo una sottopopolazione di maschi esposti ha sviluppato iperattività.
- L’iperattività è emersa soprattutto tra l’adolescenza precoce e media.
- In età adulta sono comparsi impulsività e deficit di filtraggio pre-attentivo.
- Le alterazioni hanno coinvolto i sistemi dopaminergico e noradrenergico.
- Il metilfenidato ha normalizzato l’iperattività e alcuni indici di attivazione neuronale.
Un percorso osservato nel tempo
Dall’adolescenza all’età adulta
I ricercatori hanno utilizzato un modello di MIA di tipo virale, ottenuto somministrando alle madri gravide poly(I:C), una sostanza sintetica che imita alcuni segnali di un’infezione virale. Sono stati analizzati esclusivamente i figli maschi, perché gli studi precedenti del gruppo avevano individuato in questo sesso l’emergere dell’iperattività adolescenziale.
A 28 giorni dalla nascita, gli animali esposti sono stati suddivisi con un’analisi automatizzata in due gruppi: i soggetti suscettibili, definiti SUS-MIA, e quelli resilienti, definiti RES-MIA. Il criterio era l’attività motoria esplorativa in un ambiente nuovo. Nei diversi esperimenti, la quota di animali iperattivi è stata del 46-47%, mentre il restante 53-54% non mostrava questo comportamento.
| Fase | Risultato nei SUS-MIA |
|---|---|
| Adolescenza precoce-media | Iperattività persistente, soprattutto tra i giorni 28 e 49 |
| Prima età adulta | Attività motoria tornata su livelli simili ai controlli |
| Prima età adulta | Maggiore impulsività e ridotto filtraggio pre-attentivo |
Non solo movimento: impulsività e attenzione
La risposta alla ricompensa resta integra
Nel sistema IntelliCage, gli animali hanno affrontato prove automatizzate di preferenza per il saccarosio, motivazione a ottenere una ricompensa e tolleranza del ritardo. Non sono emerse differenze tra controlli, RES-MIA e SUS-MIA nella preferenza per il saccarosio né nella motivazione a lavorare per ottenerlo. La difficoltà specifica riguardava invece il controllo dell’attesa: i SUS-MIA producevano più risposte premature quando dovevano attendere 3, 4 o 5 secondi prima di ricevere la ricompensa.
Un altro test ha valutato il filtraggio pre-attentivo, cioè la capacità del cervello di attenuare la risposta a uno stimolo intenso quando questo è preceduto da un segnale più debole. I SUS-MIA mostravano una riduzione significativa di questo filtraggio in età adulta, senza una diversa reattività di base al suono improvviso. Nei topi MIA, una maggiore attività motoria adolescenziale era inoltre associata a un peggior filtraggio adulto.
Il filtraggio pre-attentivo è un processo molto rapido con cui il sistema nervoso seleziona le informazioni prima che diventino oggetto di attenzione consapevole. Nel modello utilizzato, viene studiato attraverso l’inibizione prepulse del riflesso di allarme acustico, o PPI: una risposta riflessa a un suono forte si riduce quando, poco prima, viene presentato un suono più debole. Una PPI ridotta indica che il cervello attenua meno efficacemente gli stimoli irrilevanti o in arrivo. Questo paradigma è impiegato nella ricerca animale come misura operativa dei meccanismi di filtraggio, ma non equivale da solo a una diagnosi di ADHD né identifica un singolo sintomo umano. Nel presente studio, la riduzione è risultata particolarmente evidente nei maschi MIA già classificati come iperattivi durante l’adolescenza.
Circuiti e messaggeri chimici coinvolti
Dopamina, noradrenalina e sviluppo
Le analisi cerebrali si sono concentrate sulla corteccia prefrontale mediale, sul nucleo accumbens e sul caudato-putamen, regioni coinvolte nella regolazione del movimento, dell’inibizione e della motivazione. Durante l’adolescenza, i SUS-MIA presentavano nella corteccia prefrontale una riduzione della tirosina idrossilasi, enzima importante per la sintesi della dopamina, e un aumento del trasportatore della dopamina, DAT. Nel nucleo accumbens la tirosina idrossilasi era ridotta sia nei SUS-MIA sia nei RES-MIA, mentre il DAT aumentava solo nei SUS-MIA.
In età adulta, le alterazioni prefrontali non erano più evidenti. Comparivano però un aumento della tirosina idrossilasi nel caudato-putamen e del DAT nel nucleo accumbens e nel caudato-putamen dei SUS-MIA. I dati indicano quindi cambiamenti dipendenti dall’età e dalla regione cerebrale, non una lesione uniforme dell’intero cervello. Nei RES-MIA è stata osservata una riduzione selettiva del trasportatore della noradrenalina nella corteccia prefrontale, possibile meccanismo compensatorio.
Il significato della risposta al metilfenidato
Un effetto selettivo nel gruppo vulnerabile
Il metilfenidato, farmaco di prima scelta nel trattamento dell’ADHD, è stato somministrato ai topi durante l’adolescenza. Nei SUS-MIA ha normalizzato l’iperattività osservata nell’ambiente nuovo, mentre non ha modificato in modo significativo l’attività dei controlli o dei RES-MIA. Dopo l’esposizione alla novità, i SUS-MIA non trattati mostravano anche una maggiore espressione di c-Fos, un indicatore di attivazione neuronale, nella corteccia prefrontale, nel nucleo accumbens e nel caudato-putamen. Il trattamento ha riportato questo segnale a livelli comparabili a quelli dei controlli.
La convergenza tra comportamento, marcatori dopaminergici e attivazione dei circuiti cortico-striatali rafforza l’ipotesi che il modello riproduca alcuni aspetti del profilo iperattivo-impulsivo dell’ADHD. Tuttavia, l’effetto del farmaco è stato valutato sull’iperattività e sull’attivazione neuronale, non sull’impulsività o sul filtraggio pre-attentivo. Non è quindi possibile concludere che tutti i tratti osservati rispondano allo stesso modo.
Resilienza e vulnerabilità non sono opposti semplici
Un quadro biologico eterogeneo
Uno degli elementi più importanti dello studio è la differenza tra i sottogruppi. L’esposizione prenatale non ha prodotto un esito identico in tutti i topi. I RES-MIA non mostravano iperattività, alterazioni della ricompensa o impulsività, ma presentavano comunque una modifica noradrenergica prefrontale. Secondo gli autori, questa variazione potrebbe contribuire a compensare altre perturbazioni e proteggere dal comportamento iperattivo. È un’ipotesi plausibile, ma richiede verifiche dirette.
Il lavoro sostiene una visione transdiagnostica dello sviluppo: fattori ambientali e predisposizione genetica potrebbero interagire, generando vulnerabilità parzialmente condivise tra ADHD, disturbi dello spettro autistico e disturbi psicotici. In questa prospettiva, lo stesso fattore prenatale non conduce necessariamente alla stessa diagnosi, ma può influenzare circuiti comuni con esiti diversi nel corso della vita.
Punti di forza e limiti
Che cosa resta da verificare
Tra i punti di forza figurano il monitoraggio longitudinale, la distinzione tra animali suscettibili e resilienti e l’integrazione di prove comportamentali, analisi cerebrali e risposta farmacologica. I limiti sono altrettanto rilevanti: non sono stati valutati direttamente i deficit attentivi centrali nell’ADHD; il filtraggio pre-attentivo non è stato seguito in tutte le fasi dello sviluppo; inoltre, non è stato verificato se il metilfenidato corregga impulsività o PPI. Il modello riguarda topi maschi e una specifica forma sperimentale di MIA, perciò la trasferibilità diretta alle persone è limitata.
Questo studio non autorizza a interpretare un’infezione in gravidanza come causa automatica di ADHD, né offre un test predittivo per la pratica clinica. Il suo valore sta nel mostrare come una stessa esposizione possa produrre traiettorie diverse e come alcuni segnali biologici emergano solo in determinate fasi dello sviluppo. Per psichiatria e psicoterapia, la prospettiva più concreta è continuare a considerare i disturbi del neurosviluppo come condizioni multifattoriali, evitando spiegazioni uniche e mantenendo l’attenzione sulla storia individuale. La ricerca futura dovrà chiarire il ruolo dei fattori genetici, valutare entrambi i sessi e verificare se i meccanismi di resilienza possano suggerire interventi più mirati.
Una finestra sui meccanismi, non una diagnosi animale dell’ADHD
Nel complesso, i risultati indicano che l’attivazione immunitaria materna può contribuire, in una sottopopolazione di maschi esposti, a una sequenza di iperattività adolescenziale, impulsività adulta e alterazioni dei circuiti dopaminergici e noradrenergici. La ricerca apre una direzione per comprendere meglio l’eterogeneità dei disturbi neuropsichiatrici, ma lascia aperta la domanda essenziale: quali combinazioni di geni, sviluppo e ambiente trasformano una vulnerabilità iniziale in un preciso percorso clinico?
Riferimento bibliografico
Schaer, R., Wenger, N., Steiner, S. et al. Maternal immune activation in mice recapitulates features of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) in susceptible offspring. Neuropsychopharmacol. 51, 1497–1510 (2026). https://doi.org/10.1038/s41386-026-02373-7
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