In circostanze normali, la proteina tau contribuisce al normale e sano funzionamento dei neuroni del cervello. In alcune persone, però, si raccoglie in grovigli tossici che danneggiano le cellule cerebrali. Tali grovigli sono una caratteristica del morbo di Alzheimer e di altre malattie neurodegenerative. Un team di ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis ha dimostrato che i livelli della proteina Tau possono essere ridotti – e alcuni dei danni neurologici causati da tau addirittura invertiti – da una molecola sintetica che ha come bersaglio le istruzioni genetiche per la costruzione di tau. I risultati dello studio, pubblicati sulle pagine della rivista Science Translational Medicine, suggeriscono che la molecola, conosciuta come oligonucleotide antisenso, potrebbe essere l’arma vincente da utilizzare per il trattamento delle malattie neurodegenerative caratterizzate da anomalie della proteina tau, tra cui il morbo di Alzheimer.
Medicinale inverte il danno neurologico
“Abbiamo dimostrato che questa molecola riduce i livelli della proteina tau – affermano i responsabili dello studio, il professor Timothy Miller e il collega David Clayson – e in alcuni casi, inverte il danno neurologico. Questo composto è il primo che ha dimostrato di invertire i danni al cervello collegati a tau e che può essere potenzialmente utilizzato come terapia nelle persone affette da malattie neurodegenerative collegate a TAU”. L’equipe di scienziati ha testato il medicinale su topi geneticamente modificati, caratterizzati dalla capacità di produrre una forma mutante di tau umana che si raggruppa solitamente in grumi. Queste cavie hanno iniziato a mostrare “grovigli tau” intorno ai 6 mesi di vita e danni neuronali già al raggiungimento dei 9 mesi.
Prima sperimentazione avvenuta sui topi
I ricercatori, per ridurre i grovigli tau, hanno utilizzato un oligonucleotide antisenso, molecola che interferisce con le istruzioni che servono per la costruzione delle proteine. L’Rna è una molecola messaggero che custodisce le istruzioni per costruire una proteina. Gli oligonucleotidi antisenso si legano all’Rna messaggero e hanno come bersaglio la distruzione delle informazioni prima che la proteina possa essere prodotta. Gli oligonucleotidi possono essere progettati per indirizzare l’Rna per la costruzione di quasi tutte le proteine. Il team di scienziati ha somministrato una dose di oligonucleotide anti-tau nei topi di 9 mesi, e lo ha fatto quotidianamente per un mese. In un secondo momento ha misurato la quantità di Rna tau, le proteine totali tau e i grovigli di proteine tau nel cervello dei topi che avevano raggiunto i 12 mesi di età. Tutti i livelli controllati sono risultati significativamente ridotti nei topi trattati rispetto ai topi che hanno ricevuto un placebo. È importante sottolineare che i livelli totali di tau e dei grovigli tau nel cervello dei topi di 12 mesi di età trattati, erano inferiori a quelli dei topi di 9 mesi non trattati, il che suggerisce che il trattamento ha invertito l’accumulo di tau e bloccato il danno neuronale conseguente.
Oligonucleotide “sembra funzionare”
Nei topi geneticamente modificati che hanno raggiunto i 9 mesi di età, l’ippocampo è tipicamente e visibilmente rimpicciolito e mostra la presenza di neuroni morenti. Ma con il trattamento con oligonucleotide, sono stati bloccati sia la morte dei neuroni che la riduzione cellulare. Tuttavia mancava ancora la prova di inversione della morte neuronale. I topi trattati sono vissuti circa 36 giorni in più rispetto ai simili non trattati. Inoltre, evidenziano i ricercatori, i rodittori presentavano un migliore comportamento sociale, migliori prestazioni cognitive e capacità motorie. Tutte queste funzioni possono essere compromesse nelle persone con malattia di Alzheimer e altre malattie neurodegenerative collegate alle anomalie Tau. I trattamenti con oligonucleotide sono stati recentemente approvati dalla FDA per due malattie neuromuscolari: la distrofia muscolare di Duchenne e l’atrofia muscolare spinale (SMA). L’oligonucleotide per la SMA è stato scoperto da Ionis Pharmaceuticals, che ha collaborato con Miller per sviluppare il trattamento con oligonucleotide per le malattie neurologiche tau-correlate. La Washington University detiene brevetti congiunti con Ionis Pharmaceuticals per l’uso di oligonucleotidi per ridurre i livelli di tau.
Già avviata la sperimentazione sull’uomo
I ricercatori stanno testando gli oligonucleotidi e valutando la loro efficacia nella cura di altre malattie neurologiche, tra cui il morbo di Huntington e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), comunemente conosciuta come morbo di Lou Gehrig. Prima di avviare questa ultima fase di test il team di ricercatori ha sperimentato il medicinale anche su gruppi di scimmie cynomolgus, iniettando le dosi direttamente nel liquido cerebrospinale che circonda il midollo spinale e il cervello, proprio come sarebbe stato fatto con i pazienti umani. “Lo studio sulle scimmie – ha rilevato Miller – ha dimostrato che più bassi livelli di tau nel liquido cerebrospinale sono correlati con più bassi livelli di tau nel cervello. Questo è molto importante perché non c’è attualmente un modo non invasivo per misurare i livelli di tau nel cervello. Questa correlazione ci dice che possiamo usare i livelli della proteina tau presente nel liquido cerebrospinale per controllare i livelli di tau nel cervello”.
Farmaco potrebbe curare diverse patologie
Gli elevati livelli di tau sono associati anche a patologie neurodegenerative che, sebbene meno note, risultano essere altrettanto gravi. Tra queste va citata la paralisi sopranucleare progressiva e la degenerazione cortico-basale. “Grovigli Tau sono correlati con il declino cognitivo in diverse malattie – ha concluso il responsabile del progetto -. Questo è un nuovo approccio promettente per ridurre i livelli tau, ma dobbiamo verificare se è sicuro nelle persone. I risultati ottenuti fino ad ora, indicano che vale la pena valutare questo approccio come un potenziale trattamento per le persone affette da malattie neurodegenerative Tau correlate”.
